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Bases moleculares para tolerância a opióides

Analgésicos opiódes são fármacos amplamente utilizados na prática clínica, os motivos que levam a esta amplitude estão relacionados ao quadro clínico que os mesmos podem ser utilizados e a eficácia no manejo da dor. No entanto, o emprego de opiódes exige um certo cuidado, devido a dependência e tolerância que o fármaco pode causar. A tolerância causada por opióides vem sendo muito estudada, as repetidas administrações de substâncias opióides geram mecanismos adaptativos como resultado de alterações a curto e médio prazo que ocorrem nos neurônios sensíveis aos opióides e em redes neuronais. Um desses mecanismos é o desenvolvimento de tolerância às substâncias opióides, culminando na necessidade de ingestão de doses mais elevadas para a obtenção do mesmo efeito.

A tolerância a opióides está relacionada a um fenômeno conhecido como dessenbilização de receptores, que pode ser definida como a perda progressiva da função dos receptores sob a exposição continua de um agonista. A exposição contínua do receptor ao opióde resulta na dessenbilização de seus receptores que pode ocorrer devido a certas alterações adaptativas como: regulação negativa (down-regulation) dos receptores opióides, internalização e desacoplamento das proteínas G ( uncoupling) inibitórias.

A alteração no número e na afinidade dos receptores oferece um mecanismo atrativo para explicar a perda de capacidade de resposta, tão característica da tolerância. Down-regulation dos receptores opióides é caracterizada por uma perda generalizada de receptores, tanto dos da superfície celular como dos intracelulares.

Ao contrário do processo de down-regulation, a internalização  não está associada ao transporte de complexos ligante-receptor para lisossomas, já que ocorre na ausência de decréscimo na densidade de receptores. A redução do número de receptores na superfície celular leva a uma queda na resposta farmacológica, esse fenômeno ocorre em parte pela fosforilação do receptor, que leva a proteína arrestina a se complexar com esse receptor fosforilado, já que a arrestina apresenta alta afinidade pelo receptor fosforilado. Vale destacar, que a internalização pode tanto estar envolvida da redução da atividade quando no restabelecimento dela, uma vez que, a endocitose do receptor dessensibilizado é necessário para a desfoforilação, e subseqüente ressenbilização.

Down-regulation e a internalização dos receptores não explicam totalmente a tolerância a opióides. Surgiu então, a teoria acerca do desacoplamento (unclouping) das proteínas G aos receptores. Após ativação da proteína G com a translocação das subunidades  ß/γ  , ocorre uma fosforilação dos resíduos serina/treonina na região carboxi terminal do receptor. Com isso, a proteína arrestina, move-se do citoplasma e liga-se a esse receptor fosforilado, a formação do complexo receptor fosforilado/arrestina, provoca o desacoplamento da proteína G, tornado o receptor incapaz de transduzir sinal.

Categorias:Farmacologia
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