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Interações medicamentosas: Metabolismo

A administração de dois ou mais fármacos que são metabolizados pelo mesmo sistema enzimático, pode levar a alterações no perfil farmacológico de alguns dos agentes terapêuticos empregados. Essas alterações podem explicar muitas respostas inesperadas, ausência de efeito ou até mesmo serem empregadas como recursos para o tratamento do paciente.

Para seu metabolismo, boa parte dos fármacos, são biotransformados com auxílio de enzimas, ocorre que alguns fármacos podem competir pelo mesmo sistema enzimático, e com isso, vem a interação farmacológica, que pode, anular, reduzir ou aumentar o efeito dos agente envolvidos. Quando se falar em metabolismo, duas interações são possíveis de ocorrer: a) Indução enzimática e a b) Inibição enzimática.

A indução enzimática provoca aumento no número de enzimas, com este aumento ocorre um acréscimo na taxa de metabolismo, que provoca, consequentemente, uma redução na duração ou intensidade de ação de alguns fármacos. O Fenobarbital é um potente indutor da família CYP3A, apenas como exemplo, o paracetamol, diazepam, sulfametoxazol, espironolactona, etinilestradiol, fentanila e budesonida são metabolizados por esta mesma subfamilia, logo, o fernobarbital pode reduzir, gradativamente, o efeito destes fármacos. A redução gradativa do efeito, caracteriza-se como Tolerância, assim, a indução enzimática é um dos motivos que levam a tolerância a fármacos, portanto, o uso a longo prazo de fenobarbital pode desencadear tolerância, tanto do próprio fenobarbital, quando de outros fármacos que sejam metabolizados pelo mesmo sistema enzimático.

A utilização de animais para a predição de indução enzimática de fármacos pode ser considerada de pouca relevância em alguns casos. O mesmo exemplo citado acima, fenobarbital, induz a predominantemente a CYP2B em ratos, enquanto que em humanos a família induzida é a CYP3A. Mais recentemente, entretanto, utilizam-se técnicas com hepatócitos humanos para avaliar a indução enzimática em humanos do citocromo P-450 para uma variedade de agentes terapêuticos.

Como uma faca de dois gumes, a indução de  enzimas pode levar a uma diminuição da toxicidade através da aceleração de desintoxicação, ou a um aumento da toxicidade devido ao aumento da formação de matabólitos reativos. Dependendo do delicado equilíbrio entre detoxificação e ativação, a indução pode ser uma resposta benéfica ou maléfica.

A inibição enzimática leva a uma redução na taxa de metabolismo e com isso o efeito terapêutico pode aumentar. Vários mecanismos estão envolvidos na inibição de enzimas, incluindo a concorrência para o sítio catalítico da enzima, interação (alostérica) não competitiva, a destruição suicida da enzima, e concorrência para cofatores. Entre estas, a inibição competitiva é provavelmente o mais comum. Se a inibição da enzima ocorre pela interação de dois substratos concorrentes da mesma enzima, a natureza competitiva da inibição dependerá do valor do Km do substrato e da constante de dissociação de um inibidor (Ki) e da concentração do inibidor  no local.

A inibição enzimática  é geralmente considerada como potencialmente perigosa, ou, pelo menos, indesejável. No entanto, há situações, em que essas interações podem ser exploradas. Por exemplo, o cetoconazol é utilizado com a ciclosporina A a prolongar a eliminação deste último. Cetoconazol, que é um agente anti-fúngico potente, e a ciclosporina, que é um agente amplamente utilizado como imunossupressores, são substratos para a CYP3A4. A idéia é usar, o relativamente barato, cetoconazol para inibir o metabolismo da ciclosporina, minimizando o custo da terapia a longo prazo com esta droga muito cara. Da mesma forma, durante a Segunda Guerra Mundial, quando as penicilinas eram muito caras, a probenecida era co-administrada para retardar a excreção renal dos antibióticos.

 

Categorias:Farmacologia
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