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Novas perspectivas para o tratamento da doença de Alzheimer

Problemas nos mecanismos de sinalização da insulina no cérebro tem sido relatados como fatores que pode contribuir para os déficits cognitivos em pacientes com doença de Alzheimer (DA). Embora uma ligação entre DA e o diabetes já tenho sido sugerida em outros estudos, o mecanismo dessa correlação ainda é desconhecido. Em seu estudo Bomfim e colaboradores (2012) mostraram que a fosforilação da serina do IRS-1 (IRS-1pSer) é comum a ambas as doenças. O tecido cerebral de humanos com DA apresentaram níveis elevados de IRS-1pSer e JNK (c-Jun N-terminal kinases) ativadas, situação encontrada também no tecido periférico em pacientes com diabetes. O peptídeo beta amilóide (Ap) oligômeros, sinaptotoxinas que se acumulam no cérebro de pacientes com DA, ativam a via JNK/TNF-α, induzindo a fosforilação do IRS-1 em vários resíduos de serina, em neurônios maduros do hipocampo (células cultivadas). Deficiencias da sinalização IRS-1 também estavam presente no hipocampo de ratos (modelos de DA). A injeção intracerebroventricular de oligômeros Ap desencadeia no hipocampo ativação das vias IRS-1pSer e JNK em macacos cynomolgus. As patologias induzidas por oligómero neuronal observadas in vitro, incluindo a redução do transporte axonal, foram anuladas pela exposição a exendina-4 (exenatida), um agente anti-diabetes. Em camundongos Tg, a exendina-4 diminui os níveis de IRS-1pSer hipocampal  e JNK ativado e melhora as medidas comportamentais de cognição. Ao estabelecer ligações moleculares entre a sinalização inadequada de insulina na DA e o diabetes, os resultados abrem novas perspectivas para a investigação de novas terapêuticas para o tratamento da DA.

Referência: BOMFIM, T. R. et al. An anti-diabetes agent protects the mouse brain from defective insulin signaling caused by Alzheimer’s disease–associated Aβ oligomers. The Journal of Clinical Investigation. v.122, n.4, p. 1339-1353, 2012.

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