Eliminação

O ciclo biológico de um fármaco tem inicio quando este atinge a corrente sanguínea, para tal fato ocorrer é preciso que o fármaco possua certas características físico-químicas como estar em sua forma molecular, ter baixa massa molecular e boa estabilidade química, com isso o fármaco pode ser absorvido e posteriormente distribuído. No entanto, para sua eliminação do organismo, esse fármaco pode sofrer reações de biotransformação, com a formação de metabólitos que terão uma maior facilidade em ser excretado por umas das vias convencionais do organismo como a urinária, pulmonar, fecal, suor, leite, saliva e biliar.

Deve-se atentar que o produto da biotransformação seja metabólitos com alta polaridade, alta massa molecular e na forma encontre-se ionizado, isto é necessário  para evitar que este metabólito seja reabsorvido aumentando assim seu tempo de permanência no organismo. Pode-se traçar um paralelo entre a biotransformação e a excreção de fármacos que juntos formam um processo mais complexo chamado de eliminação, portanto os objetivos da biotransformação não é somente reduzir a ação farmacológica mas também formar compostos que sejam mais facilmente excretados do organismo.

Em 1876 Bauman criou o conceito de desintoxicação, ao constatar metabólitos inativos do fenol, com isso surgiu a ideia que o organismo inativava substâncias tóxicas. No entanto, constatou-se mais tarde que muitos fármacos dão biotransformados em produtos biologiamente ativos e em alguns casos tóxicos. Atualmente, a biotransformação é toda alteração química que o fármaco sofre no organismo, geralmente por processos enzimáticos. É importante lembrar que em alguns casos o fármaco pode ser eliminado do organismo sem sofrer qualquer tipo de reação de biotransformação.

A atividade metabólica do organismo é importante para a manutenção da atividade farmacológica, o aumento de atividade metabólica pode acarretar diminuição do tempo de ação e redução de ação enquanto que a redução de atividade pode aumentar o efeito levando até mesmo ao surgimento de efeitos tóxicos.

Chama-se de metabolismo de primeira passagem qualquer fenômeno metabólico que o fármaco sofre antes de atingir a circulação sistêmica, essas reações ocorrem principalmente no estômago, no epitélio intestinal e no fígado. Por isso a administração de fármacos pela via oral requer uma dose maior de que a por via parenteral, uma vez a via enteral é possível de ocorrer metabolismo de 1ª passagem e assim reduzir a quantidade biodisponível.

As reações de biotransformação podem ser classificadas em dois tipos: reações de funcionalização de fase I e reações de biossíntese de fase II ou também chamada de reações de conjugação. As reações de fase I introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original, em geral, são reações que resultam na perda de atividade farmacológica. São reações do tipo oxidação, redução e hidrólise.

As reações de conjugação resultam na formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional do composto original ou do metabólito de fase I e alguns componentes do organismo, como o ácido glicurônico, sulfato, glutation, aminoácidos ou acetato. Em geral, após a reação de fase II tem-se um composto mais polar e com peso molecular mais elevado, consequentemente facilitando sua excreção.

As reações de fase I e II nem sempre formam compostos sem atividade, em certos casos, também é possível obter compostos com atividade farmacológica ou até mesmo tóxica. Aqui vale iniciar o conceito de pró-fármaco ou fármaco latente, nesta situação faz-se a administração de um fármaco na forma inativa e após sua entrada no organismo esse fármaco sofre uma reação de biotransformação originando um composto ativo. O emprego de fármacos latentes é muito valido em situações  que a forma ativa tenha baixa estabilidade química, baixa absorção ou ambos, com isso a forma latente visa justamente aumentar ou otimizar a biodisponibilidade. Exemplo de pró-fármaco é anti-hipertensivo enalapril, que é convertido em enalaprilato que é farmacologicamente ativo. Outro exemplo seria a metildopa que necessita ser biotransformado em metilnoradrenalina para atuar como agente anti-hipertensivo.

Metabólitos ativo não são formandos somente em caso de fármacos latentes, há fármacos ativos que podem sofrer reações de biotransformação e originar compostos com mesma ou atividade superior. É o caso do diazepam (hipnótico/sedativo) que já possui atividade farmacológica, mas as de fase I podem originar compostos com desmetildiazepam que possui atividade hipnótica e sedativa. Esta ocorrência pode explicar porque alguns fármacos com curta meia-vida podem apresentar longa duração de ação, uma vez que seus metabólitos ativos fazem com que a ação farmacológica se prolongue mais.

Reações de biotransformação de fase II também podem originar compostos com atividade farmacológica, é o caso da morfina que sofre conjugação com ácido glicurônico originando morfina 6-glicuronidio que é um composto com atividade analgésica superior ao da morfina.

Os sistemas enzimatiacos envolvidos nas reações de fase I estão localizados principalmente no reticulo endoplasmático, enquanto os sistemas enzimáticos de fase II estão predominantemente no citosol. O principal sistema enzimático é o complexo oxidativo do citocromo P450.

O paracetamol em altas doses pode causar necrose hepática, por formar metabólitos quimicamente reativos. Normalmente ele é conjugado com sulfato e ácido glicurônico, após a administração de uma dose elevada, essa via pode ficar saturada, a rota metabólica é desviada para a via do citocromo P450 e posterior conjugação com glutation, no entanto, caso essa via do glutation seja saturada pela quantidade excessiva de paracetamol, o intermediário eletrofilico formado na via do P450 pode reagir com compostos nucleofilicos presentes em macromoléculas das células do fígado levando a necrose local.

Assim como qualquer processo farmacocinético, diversos fatores podem influenciar na biotransformação. Esses fatores são classificados em: a) Ligados ao organismo (espécie, idade, sexo, peso corporal, estado nutricional, estado patológico, temperatura); b) Ligados ao meio ambiente (luz, tensão de oxigênio, modo de administração).

Em recém nascidos a atividade metabolizadora é totalmente ausente ou em níveis muito reduzidos, no período intra-uterino a falta desse sistema enzimático é compensado com o metabolismo materno, pois os produtos formados atravessam a barreira placentária caindo na circulação materna, onde são levados para o fígado para serem metabolizados e excretados.

Cuidado também deve ser dado em pessoas de idade mais avançada, nesses indivíduos os sistemas enzimáticos não conseguem atingir o mesmo ritmo de funcionamento ou seja com o metabolismo em baixa, pode ocorrer acumulo de fármaco ou mesmo o surgimento de graves efeitos toxicológicos. Fatores ligados a genética também são muito relevantes, uma vez que, a expressão de enzimas é controlada pela genética e essa expressão pode variar de individuo para individuo. O metabolismo também pode ser influenciado por estados nutricionais, carências proteicas pode reduzir drasticamente a metabolização de fármacos. Doenças hepáticas( hepatite e cirrose) podem reduzir a capacidade metabolizadora do fígado e assim afetar a metabolização de diversos fármacos.

Vale ressaltar que fármacos podem induzir enzimas metabolizadoras, aumentando sua expressão e assim diminuindo sua atividade farmacológica e a atividade farmacológica de outros compostos que tenham sido administrados simultaneamente e que sejam metabolizados pelo mesmo sistema enzimático. Fármacos como fenobarbital, fenitoina, fenilbutazona podem levar a indução enzimática, por isso qualquer tipo de associação com outros fármacos pode reduzir a eficácia terapêutica destes, necessitando assim de um ajuste posológico. A indução enzimática é também uma das causas de surgimento do fenômeno de tolerância, ou seja, ao longo do tratamento, doses maiores do fármaco são necessárias para produzir o mesmo efeito terapêutico inicial.

Outro fenômeno ligado a biotransformação é a inibição enzimática, certos fármacos são capazes de inibir enzimas metabólicas e assim aumentar a concentração plasmática de outros fármacos. Em certas ocasiões essa inibição pode ser utilizada para fins terapêutica como é o caso de inibição de monoaminoxidase pela moclobemida, como isso ocorra o aumento de noradrenalina, que é favorável em pessoas que estão com depressão.

Como já foi destacado a metabolização esta intimamente ligada a excreção isso porque uma das funções do metabolismo é formar compostos que possam ser excretados com mais facilidade. Entre as vias de excreção destacam-se: a via renal, a biliar, a pulmonar e a fecal, outras vias como a salivar, mamária, sudorípara e lacrimal possuem importância secundaria. É importante salientar que os mesmos fatores que afetavam a absorção e a distribuição também irão afetar o processo de excreção mas de modo inverso, ou seja, a excreção é mais facilitada caso o fármaco possua elevado peso molecular, seja polar e esteja em sua forma iônica.

Os rins são a principal porta de saída de muitos fármacos, existem três mecanismos que estão envolvidos na excreção renal: filtração glomerular, secreção e reabsorção tubular. A parede capilar glomerular é tal que permite um alto grau de filtração de fluido, ao mesmo tempo em que restringe a passagem de compostos com pesos moleculares relativamente grandes, essa barreira é formada por diversos poros que restrigem a passagem de compostos com pesos moleculares relativamente grandes como proteínas logo fármacos que estejam ligado a proteínas plasmáticas não serão filtrados. A carga elétrica também afeta a velocidade de filtração, compostos aniônicos tem mais dificuldades em serem filtrados de que compostos neutros isso por que ocorre uma interação eletrostática entre o anion e cargas negativas do poro capilar.

No túbulo proximal há um sistema de transportadores ativos para ânions e cátions orgânicos. Como é um transportador ativo que há um sitio de ligação há a possibilidade de ocorrer competição entre ânions ou entre cátions por esse sitio, assim como podes ocorrer saturação de transportador ativo. Isso é muito importante ser levado em conta quando se associa 2 ou mais fármacos. Esses sistemas ativos são importantes na excreção, de fármacos, uma vez que ânions e cátions com carga em geral se ligam fortemente a proteínas plasmáticas e, portanto não são filtrados. No entanto como a ligação a proteína é reversível,  o transportador consegue remover o fármaco de proteína e transporta-lo  para o liquido tubular. É importante lembrar que esses transportadores não são tão bem desenvolvidos nos recém-nascidos, além de terem sua capacidade funcional reduzida no idoso, portanto nessas condições a secreção tubular ocorre de forma mais lenta.

Algumas substâncias filtradas no glomérulo são, posteriormente, reabsorvidos por transportadores ativos encontrados no túbulo proximal. Alguns fármacos podem ser reabsorvidos e retornarem dessa forma para a circulação sanguínea no entanto, após serem biotransformados a reabsorção é quase que insignificante.

Nos túbulos proximais e distais, as formas não ionizadas dos ácidos e bases fracas sofrem reabsorção passiva. Como as células tubulares são menos permeáveis as formas ionizadas, essa reabsorção é dependente do pH, quando a urina tubular está ácida os fármacos ácidos encontram-se na forma molecular, logo, podem ser reabsorvidos, enquanto que as bases estarão na forma iônica sendo mais facilmente eliminadas. Esses fatores são muito importantes principalmente no tratamento de pacientes intoxicados uma vez que a alcalinização ou acidificação da urina pode aumentar a excreção de ácidos e bases, respectivamente.

Ainda na excreção renal de fármacos há alguns fatores que devem ser levados em conta durante a administração de fármacos ácidos que tenham essa via de eliminação. Certos fármacos como a hidroclorotiazida e o ácido acetilsalicílico podem competir com o acido úrico pelo mesmo transportador, e com isso pode ocorrer o surgimento da gota, devido ao acumulo de acido úrico. Não somente efeitos maléficos podem ocorrer, a associação entre a probenecida e penicilinas, faz com que as penicilinas permaneçam mais tempo no organismo, porque a probenecida é excretada pelo mesmo transportador da penicilina e como ela tem afinidade maior é excretada no lugar  da penicilina.

Transportadores semelhantes aos que existem nos rins também estão, presentes na membrana canalicular do hepatócito e secretam ativamente fármacos para a bile. Por fim os fármacos ou seus metabolitos presentes na bile são liberados no trato gastrointestinal, em seguida podem ser reabsorvidos no intestino e voltando para a circulação geral, esta reciclagem pode continuar (circulação êntero-hepática) até que o fármaco sofra alterações metabólicas no fígado ou seja excretada por outra via, como a renal. Carvão ativado e resinas de troca iônica podem ser utilizadas para interromper esse ciclo êntero-hepático. As reações de fase II potencializa a excreção biliar uma vez que introduz um centro polar no fármaco, esse composto conjulgado  não é reabsorvido no TGI, facilitando assim sua excreção nas fezes, no entanto caso ele sofra ação de hidrolases ocorre a perda do núcleo polar e assim o fármaco é reabsorvido.

As disfunções hepáticas podem afetar de forma marcante a excreção biliar, não somente por reduzirem a produção de bile mas também por reduzirem a atividade metabólica, estas ocorrências podem levar ao acumulo de drogas no organismo.

A excreção pulmonar envolve dois aspectos de interesse farmacológico: a excreção pelas glândulas de secreção bronquiolar e a excreção através dos alvéolos. Atraves dos alvéolos são excretado principalmente gases e substâncias voláteis. Não existem sistemas de transporte especializados, predomina a difusão simples. O grau de solubilidade de gás na corrente sanguínea é um fator determinante, gases pouco solúveis são mais rapidamente excretados. O debito cardíaco seria um elemento de grande repercussão na eliminação destes gases de precária solubilidade.

A excreção de drogas no suor e na saliva depende basicamente de difusão de forma lipossolúvel não ionizadas através das células epiteliais das glândulas. Assim o pKa e o pH são fatores determinantes na quantidade total de droga a ser secretada. As substâncias secretadas pela saliva costumas ser deglutidas, logo seu destino será o mesmo daquelas drogas que são administradas por via oral.

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  1. julho 25, 2012 às 1:59 am

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