Segurança dos inibidores seletivos de COX-2 – Cenário no Brasil

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Quinze anos após o lançamento do primeiro inibidor seletivo da Ciclooxigenase-2 (COX-2) essa nova classe de drogas anti-inflamatórias volta a ter parte da importância terapêutica perdida pouco após seu lançamento.

Ao longo desses anos houve um período de perda da credibilidade sobre os “coxibs”, incluindo a retirado do mercado de alguns integrantes da classe, até que se chegasse ao cenário atual.

Em Dezembro de 1998 quando nos Estados Unidos a Food And Drug Administration (FDA) aprovou o uso do primeiro fármaco “coxibe”, isto é, o Celecoxibe, acreditava-se que essa droga traria solução ao tratamento anti-inflamatório de longo prazo. Tal pensamento era justificável, pois a mesma apresentava perfil de efeitos adversos gastrintestinais menores que os AINEs clássicos.

Inicialmente, o Celecoxibe foi indicado para o tratamento de pacientes com artrite reumatóide e osteoartrite. Nesses casos o uso de AINEs não seletivos por longo prazo implicava em maior risco de efeitos gastrintestinais graves, limitando seu uso. Segundo Ralha et al, 2005,  iniciar o tratamento com 600mg ao dia de Celecoxibe (400mg mais 200mg), seguido por 200 mg duas vezes ao dia daí em diante, proporciona alívio eficaz para dor lombar aguda e foi pelo menos tão eficaz quanto diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia, com incidência mais baixa de eventos adversos.

No entanto, mesmo diante da empolgação gerada em torno de uma nova molécula que prometia oferecer menos efeitos adversos, após seu lançamento iniciou-se uma corrida em dois sentidos na pesquisa farmacêutica mundial: de um lado as indústrias buscavam desenvolver novos fármacos inibidores da COX-2 para oferecer ao mercado; do outro, os centros de pesquisa e a própria indústria farmacêutica buscavam esclarecer dúvidas sobre a segurança dos Coxibes.

Inevitavelmente, os investimentos milionários dos avançados laboratórios multinacionais logo deram frutos. Em pouco espaço de tempo novas moléculas foram descobertas e oferecidas ao mercado, entre elas: Arcoxia® (etoricoxibe) e Vioxx® (rofecoxibe) em 1999, Prexige® (lumiracoxibe) em 2000 e Bextra® (valdecoxibe) em 2001.

Estrutura química do Celecoxib  http://www.ramdevchem.com/Sturcture/Celecoxib.jpg

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As pesquisas nesse campo não ficaram para traz e estudos importantes começaram a ser concluídos. A divulgação dos resultados obtidos no estudo APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx, 2004) coincidiram com a retirada do Vioxx® (Merck Sharp & Dome) do mercado em setembro 2004, e fez com que os cientistas reavaliassem os resultados sobre segurança cardiovascular obtidos em um estudo similar realizado com o celecoxibe (Adenoma Prevention with Celecoxib – Prevenção de Adenomas com Celecoxibe – APC). Segundo o mesmo, o uso do celecoxibe, tanto na dose de 200 mg quanto de 400 mg, duas vezes ao dia, foi associado ao aumento do risco de eventos cardiovasculares em até três vezes.

O APPROVe foi suspenso porque o rofecoxibe (princípio ativo do Vioxx®) dobrou o risco de eventos cardiovasculares como infarto do miocárdio, acidente vascular, hipertensão e falência cardíaca, confirmando que o Vioxx® aumenta o risco do infarto miocárdio, dado que já havia sido observado em estudos anteriores.

Percebeu-se que a criação dessa subclasse de medicamentos baseava-se, assim, na idéia de que COX-1 seria uma enzima constitutiva e COX-2 uma enzima induzida em situações patológicas. Tal classificação caracterizaria, no entanto, uma simplificação perigosa da realidade.

Em 2004, o Vioxx foi retirado do mercado por causa dos riscos ao coração. O Prexige parou de ser vendido no Brasil em 2008. Os pesquisadores dizem que, desde então, tem havido discussões sobre a segurança dos anti-inflamatórios, mas os estudos feitos no período não foram conclusivos.

Farkouh e colaboradores também publicaram uma análise da segurança cardiovascular e gastrintestinal do inibidor de COX-2 lumiracoxib comparado a naproxeno e ibuprofeno, no Therapeutic Arthritis Research and Gastrintestinal Event Trial (TARGET).

No entanto, o uso prolongado de alguns desses AINEs seletivos mostrou-se deletério para a função renal e para a hemostasia, oferecendo risco aumentado de trombose e infarto. Diante disso, o rofecoxibe (Viox) foi retirado do mercado em setembro de 2004 e o valdecoxibe (Bextra) em abril de 2005, permanecendo, com tarja preta para venda, apenas o celecoxibe (Celebra, Pfizer), além de uma segunda geração de coxibes como o etoricoxibe (Arcoxia, Merck) e o parecoxibe (Dynastal, Pfizer – fármaco latente do valdecoxibe), comercializados nos Estados Unidos e em mais 45 países, e o lumiracoxibe (Prexige , Norvartis), aprovado para uso no Reino Unido.

No entanto, o cenário atual para essa classe de anti-inflamatórios é bem diferente daquele em 30 de setembro de 2004, quando o Vioxx (Rofecoxibe) era retirado do mercado.

Com o passar dos anos e a apresentação de uma série de pesquisas sobre o tema somada ao uso dessa classe de fármacos por uma população muito maior a segurança dos coxibs ficou melhor estabelecida. Até a presente data, nenhum inibidor da COX-2 foi liberado para uso na faixa etária pediátrica. Apenas o meloxicam e o etoricoxibe podem ser prescritos para adolescentes (entre 13 e 16 anos).

Portanto, no Brasil tem havido maior confiança por parte dos profissionais prescritores no momento de optarem pelo uso de coxibs.

Contudo, 15 anos de um fármaco no mercado é considerado pouco tempo para estabelecer por completo a segurança e toxicidade do mesmo. Deste modo, muito conhecimento ainda deverá ser produzido até que as incógnitas sobre os coxibs sejam sanadas.

http://www.scielo.br/pdf/rba/v52n4/v52n4a14.pdf

http://www.scielo.br/pdf/aob/v15n3/a10v15n3.pdf

http://www.scielo.br/pdf/abc/v85n3/26011.pdf

http://www.scielo.br/pdf/jped/v82n5s0/v82n5s0a11.pdf

http://www.dol.inf.br/Html/EditoriaisAnteriores/Editorial57.html

http://www.avm.edu.br/monopdf/24/ADRIANA%20CORREA%20DUARTE.pdf

http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2004/200404297932/anx_7932_pt.pdf

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